Federico nacque nel 1194 da Enrico VI (a sua volta figlio di Federico Barbarossa) e da Costanza d'Altavilla, figlia di Ruggero II di Sicilia, e zia di Guglielmo II, a Jesi, nella Marca anconitana, mentre l'imperatrice stava raggiungendo a Palermo il marito, incoronato appena il giorno prima, giorno di Natale, re di Sicilia. Data l'età per l'epoca considerata avanzata (aveva 40 anni), nella popolazione vi era un diffuso scetticismo circa la gravidanza di Costanza, perciò fu allestito un baldacchino al centro della piazza di Jesi, dove l'imperatrice partorì pubblicamente, al fine di fugare ogni dubbio sulla nascita dell'erede al trono.

Il 28 settembre 1197 Enrico morì e Costanza affidò il figlio di tre anni a Pietro da Celano, conte della Marsica.

Ma la regina Costanza morì il 27 novembre 1198, e gli trasmise la corona di Sicilia quando Federico aveva quattro anni, dopo averlo posto sotto la tutela del nuovo papa, Innocenzo III, e aver costituito a favore del papa un appannaggio di 30 000 talenti d'oro per l'educazione di Federico.

Gualtiero di Palearia, vescovo di Troia e gran cancelliere del regno, fu in quegli anni, a Palermo, il vero tutore di Federico. Il giovane sovrano risiedeva nel Palazzo dei Normanni e nel Castello di Maredolce, il Castello della Favara, seguito direttamente da Gentile di Manoppello, fratello di Gualtiero. Suo primo insegnante fu frate Guglielmo Francesco, che ne rispondeva al vescovo Rinaldo di Capua, il quale, a sua volta, informava costantemente il papa dei progressi scolastici, della crescita e della salute di Federico.

Federico veniva incoronato imperatore nel duomo di Magonza dal vescovo Sigfrido III di Eppstein, ma la sua effettiva sovranità doveva ancora essere sancita. Il 12 luglio 1213, con la cosiddetta Bolla Aurea (o "promessa di Eger"), Federico promise di mantenere la separazione fra Impero e Regno di Sicilia (preteso dominio del Pontefice) come pattuito a Roma l'anno precedente e di rinunciare ai diritti germanici in Italia (promessa già fatta da Ottone IV e mai mantenuta). Si impegnò inoltre a intraprendere presto una crociata in Terrasanta, nonostante non ci fosse stata un'esplicita richiesta in tal senso da parte del papa.

L'anno successivo, Federico emise una nuova Bolla d'oro riguardante le cessioni territoriali al re Valdemaro II di Danimarca.

Federico II poté essere riconosciuto unico pretendente alla corona imperiale solo dopo il 27 luglio 1214 quando, nella battaglia di Bouvines, Filippo Augusto re di Francia, alleato di Federico, sbaragliò Ottone IV alleato degli inglesi. In Germania resistevano al dominio di Federico soltanto Colonia, la città più ricca e popolosa della Germania del tempo, i cui mercanti vantavano particolari diritti commerciali e di traffico con l'Inghilterra di Enrico II Plantageneto sin dal 1157, e Aquisgrana, dove erano conservate le spoglie di Carlo Magno. Aquisgrana cadde nel 1215 e Federico vi ricevette una seconda e splendida incoronazione (25 luglio 1215) che completò quella di Magonza. L'11 novembre 1215 venne aperto da Innocenzo III il IV Concilio Lateranense (XII universale) a cui anche Federico partecipò.

Finché fu in vita il suo protettore Innocenzo III, Federico evitò di condurre una politica personale troppo pronunziata. Morto Innocenzo III e salito al soglio Onorio III (18 luglio 1216), papa di carattere molto diverso rispetto al suo predecessore, Federico fu incalzato dal nuovo pontefice a dare corso alla promessa di indire la crociata. Tergiversò a lungo e nel 1220 fece nominare dalla Dieta di Francoforte, tenutasi nel medesimo anno, il figlio Enrico "re di Germania". Onorio III ritenne allora che l'unico modo per impegnare Federico fosse quello di nominarlo imperatore, cosicché il 22 novembre 1220 Federico fu incoronato imperatore in San Pietro a Roma dallo stesso papa Onorio III.

Nel 1221 Federico II, non più bambino, rispose con una serie di campagne contro i ribelli musulmani e le forze degli Hohenstaufen sradicarono i difensori da Jato, Entella e dalle altre fortezze. Piuttosto che sterminarli, nel 1223, Federico II e i cristiani cominciarono le prime deportazioni. Il sovrano si convinse a reinsediarli nell'Italia continentale portando così alla nascita del particolarissimo insediamento musulmano di Lucera i cui abitanti musulmani si rivelarono con il tempo fedelissimi al sovrano. Un anno più tardi, furono inviate spedizioni per porre sotto il controllo reale Malta e Gerba ed evitare che le loro popolazioni musulmane aiutassero i ribelli. Paradossalmente, in quest'epoca gli arcieri saraceni erano una componente comune di questi eserciti "cristiani" e la presenza di contingenti musulmani nell'esercito imperiale rimase una realtà anche sotto Manfredi e Corradino.

A Napoli fondò l'Università nel 1224, dalla quale sarebbe uscito il ceto di funzionari in grado di servirlo, senza che i sudditi a lui fedeli dovessero recarsi fino a Bologna per studiare. Favorì anche l'antica e gloriosa scuola medica salernitana.

Nell'agosto 1225 Federico inviò a Gerusalemme venti galee per accompagnare in Italia la tredicenne Jolanda col padre. Le galee attraccarono al porto di Brindisi in ottobre e già il 9 novembre 1225 nella cattedrale il vescovo brindisino unì in matrimonio Federico e Jolanda. Le cronache del tempo indugiano sulla descrizione degli esotici festeggiamenti, avvenuti nel Castello di Oria, che seguirono alla cerimonia, nello specifico sul particolare che, la prima notte di nozze, l'imperatore avrebbe trascurato la giovanissima e impreparata sposa per sollazzarsi con un harem di bellezze orientali e sulla sdegnata reazione del suocero Giovanni di Brienne, da un lato offeso dal comportamento del genero e dall'altro esautorato prima del previsto dell'autorità regia.

Il 9 settembre 1227, pressato dal successore di Onorio, papa Gregorio IX, molto più determinato contro l'imperatore e sotto la minaccia di scomunica, Federico tentò di onorare la promessa fatta al predecessore partendo per la sesta crociata dal porto di Brindisi, ma una pestilenza scoppiata durante il viaggio in mare che falcidiò i crociati lo costrinse a rientrare a Otranto: lui stesso si ammalò e dovette ritirarsi a Pozzuoli per rimettersi in sesto. Gregorio IX interpretò questo comportamento come un pretesto e, conformemente al trattato di San Germano del 1225, lo scomunicò il 29 dello stesso mese nella cattedrale di Bitonto. A nulla valse una lettera di giustificazioni inviata al papa da Federico nel novembre e la scomunica fu confermata il 23 marzo 1228. Era evidente l'atteggiamento ostile del papa.

A questo punto, nella primavera 1228, Federico decise di partire per la Terrasanta, pur sapendo che durante la sua assenza il papa avrebbe cercato di riunire tutti i suoi oppositori in Germania e in Sicilia, minacciando la Lombardia e il Regno di Sicilia. Come riferito dal cronista Riccardo di San Germano, Federico celebrò a Barletta la Pasqua 1228 "in omni gaudio et exultatione" e ai primi di maggio del 1228, convocata sempre a Barletta un'assemblea pubblica, comunicò di persona le sue decisioni: nominò Rainaldo di Urslingen, già Duca di Spoleto, suo sostituto in Italia durante l'assenza; in caso di sua morte, nominò erede suo figlio Enrico re dei Romani e in seconda istanza il piccolo Corrado, nato pochi giorni prima ad Andria il 25 aprile da Jolanda di Brienne, che nel frattempo era morta in seguito al parto.

Quindi seppur scomunicato, partì da Brindisi il 28 giugno 1228 per la sesta crociata. Federico ottenne un successo di un certo rilievo senza combattere una sola battaglia, ma grazie a un accordo diplomatico con il sultano ayyubide al-Malik al-Kamil, nipote di Saladino: Gerusalemme venne ceduta, peraltro ridotta senza mura e indifendibile, con l'esclusione dell'area della moschea di Umar (ritenuta dai cristiani il Tempio di Salomone), che era un luogo santo musulmano. Questa soluzione aveva evitato i combattimenti e aveva sollevato Federico dall'incombenza della crociata, ma consegnava alla cristianità una vittoria effimera e in balia dei musulmani, anche se, formalmente, con importanti risultati territoriali e, soprattutto, con la riconquista di Gerusalemme.

Il 18 marzo 1229, nella basilica del Santo Sepolcro, Federico si incoronò re di Gerusalemme (in quanto erede del trono per aver sposato nel 1225 Jolanda di Brienne, regina di Gerusalemme, nonostante l'opposizione del clero locale e di quasi tutti i feudatari). Il 1º maggio 1229 Federico si imbarcò ad Acri e sbarcò a Brindisi il 10 giugno e scoprì che molte città si erano ribellate al suo potere, tornando dalla parte del papato, tranne Andria (da allora definita "fidelis"), Lucera (insediamento saraceno) e Barletta, dove passò l'estate a organizzare la riconquista delle città ribelli (Foggia, San Severo, Troia, Casalnuovo, Civitate, Capua, Napoli, Alife, Gaeta, Montecassino, S. Germano, Aquino, Sora), che riconquistò e punì nel mese di settembre.

Nel maggio del 1234 alcuni violenti tumulti, organizzati in Roma dal Senatore (cioè governatore) di Roma Luca Savelli e da varie famiglie ghibelline ostili a Gregorio IX, costrinsero quest'ultimo a fuggire in Umbria. Federico, cui faceva molto comodo politicamente apparire come il difensore della Chiesa, accorse in armi e si unì, a Montefiascone nell'agosto del 1234, alle milizie pontificie guidate dal cardinale Raniero Capocci.

L'armata così costituita andò ad assediare, alla fine di agosto dello stesso 1234, l'esercito romano del Savelli, che si era asserragliato nella rocca di Respampani, una decina di chilometri a sud di Viterbo. Dopo una ventina di giorni, peraltro, l'imperatore abbandonò l'assedio, lasciando il comando al cardinale viterbese che, nonostante alcune difficoltà, riuscì a infliggere ai romani una dura sconfitta, costringendoli a sottoscrivere, nel marzo 1235, pesanti accordi di pace con il pontefice. L'ambiguo comportamento in questa vicenda di Federico II, che forse perseguiva un preciso disegno politico ostile al papa, aumentò ulteriormente le già esistenti distanze tra l'imperatore, da una parte, e Gregorio IX con il suo fedelissimo cardinale, dall'altra: da quel momento non si contarono più i momenti di attrito tra le due parti che culminarono con una pesante scomunica, scagliata dal papa contro Federico II in occasione della domenica delle Palme del 1239. Il Capocci stesso divenne da quel momento un suo mortale nemico.

Federico in effetti non era mai venuto meno ai suoi propositi di sottomettere l'Italia all'impero germanico, favorendo l'instaurarsi di signorie ghibelline a lui amiche (la più potente fu quella dei Da Romano che governava su Padova, Vicenza, Verona e Treviso). Il 27 novembre 1237 Federico colse una notevole vittoria sulla Lega Lombarda a Cortenuova, conquistando il Carroccio che inviò in omaggio al papa.

Dopo questa sconfitta la Lega Lombarda si sciolse, Lodi, Novara, Vercelli, Chieri e Savona si sottomisero al potere imperiale, mentre Amedeo IV di Savoia e Bonifacio II del Monferrato riconfermarono la loro adesione alla causa ghibellina: Federico II era all'apice della sua potenza in Italia. Milano, che, erroneamente, non fu assediata da Federico II (la città era ora molto debole dal punto di vista militare), si offrì di firmare una pace, ma le eccessive pretese dell'Imperatore spinsero i milanesi a una nuova resistenza. Fu così che l'Imperatore non sfruttò il grande successo di Cortenuova, infatti non riuscì più a entrare nella città lombarda, e anche l'assedio di Brescia fu tolto nel 1238.

Tra le prime testimonianze scritte riguardanti la costruzione dell'edificio è ben conosciuta la lettera inviata dall'Imperatore Federico II Hohenstaufen il 29 gennaio 1240 da Gubbio, con la quale ordinò al giustiziere di Capitanata Riccardo da Montefuscolo che venissero predisposti i materiali e tutto il necessario per la costruzione di un castello presso la chiesa e monastero di Santa Maria del Monte (non più esistenti) «quod apud Sanctam Mariam de Monte fieri volumus» (che presso S. Maria del Monte vogliamo sia costruito).

Castel del Monte è una fortezza del XIII secolo fatta costruire sulla sommità di una collina a 540 metri s.l.m nell'altopiano delle Murge occidentali in Puglia. Si trova nell'omonima frazione del comune italiano di Andria (BT), sita a 17 km dalla città, nei pressi della località di Santa Maria del Monte.

Inserito nell'elenco dei Patrimoni dell'Umanità dell'UNESCO nel 1996, nel 2014 è stato il trentesimo sito statale italiano più visitato, con 206.924 visitatori e un introito lordo totale di 518.960 Euro. Inoltre è raffigurato sulla versione italiana della moneta da 1 centesimo di euro.

Federico cadde vittima di una grave patologia addominale, forse dovuta a malattie trascurate, durante un soggiorno in Fiorentino di Puglia; secondo Guido Bonatti, invece, sarebbe stato avvelenato. Egli, difatti, qualche tempo prima aveva scoperto un complotto, in cui fu coinvolto lo stesso medico di corte. Le sue condizioni apparvero immediatamente di tale gravità che si rinunciò a portarlo nel più fornito Palatium di Lucera e la corte dovette riparare nella domus di Fiorentino, un borgo fortificato nell'agro dell'odierna Torremaggiore, non lontano dalla sede imperiale di Foggia.

La salma di Federico fu sommariamente imbalsamata, i funerali si svolsero a Foggia e, per sua espressa volontà, il cuore venne deposto in un'urna collocata nella cattedrale della città pugliese. La sua salma, omaggiata dalla presenza di moltitudini di sudditi, venne esposta per qualche giorno; fu poi trasportato a Palermo, per essere tumulato in Cattedrale, entro il sepolcro di porfido rosso antico, come voleva la tradizione normanno-sveva, accanto alla madre Costanza, al padre Enrico VI e al nonno Ruggero II.